Важнейшее свойство нейронов — это то, что они соединены между собой и с некоторыми другими клетками специальными отростками, через которые могут посылать сигналы. Место соединения отростка с другой клеткой называется синапсом, между отростком и клеткой есть маленькая синаптическая щель. "Общаются" нейроны посредством специальных веществ нейромедиаторов. Они выделяются в синаптическую щель.

Ацетилхолин — одно из таких веществ. Его используют нейроны, контролирующие наши мышцы, а также многие автономные процессы.

После того как один нейрон выделяет в синаптическую щель ацетилхолин, другая клетка моментально принимает сигнал. При этом, когда дело касается нейромедиаторов, больше — не значит лучше. Количество нейромедиатора в синаптической щели должно точно регулироваться, иначе в нервной системе наступит полный бардак. Чтобы избежать избытка ацетилхолина в синаптической щели, его быстро разрушает фермент под названием холинэстераза (со скоростью 25 000 молекул в секунду).

Холинэстеразу (фермент, образующийся в печени, который содержится в нервной ткани, скелетных мышцах) можно заблокировать маленькими молекулами — ингибиторами. Тогда ацетилхолина в щели будет всё время много, потому что холинэстераза не будет его расщеплять. Есть ингибиторы холинэстеразы с обратимым действием. Они связываются с ферментом и блокируют его на определённое время, после чего холинэстераза снова работает нормально. Обратимые ингибиторы используют в медицине, например, для улучшения когнитивных функций при шизофрении и болезни Альцгеймера, когда наблюдается дефицит ацетилхолина. А также для симптоматического лечения миастении гравис, когда имеют место генетические нарушения в строении рецепторов ацетилхолина, и в офтальмологии для нормализации внутриглазного давления. Кстати, доказанной эффективности для улучшения когнитивных функций у здоровых людей ингибиторы холинэстеразы не имеют.

Некоторые ингибиторы холинэстеразы используются как гербициды и инсектициды, многие из них были запрещены из-за токсичности (например, ДДТ, в честь которого названа группа Юрия Шевчука). Фермеры, часто работавшие с такими инсектицидами, страдали от множества долговременных симптомов, таких как ухудшение памяти и концентрации внимания, серьёзные депрессии, дезориентация, головные боли, нарушения речи, слабость, тошнота, бессонница, снохождение и другие. Сейчас используются инсектициды со сниженной токсичностью для человека, опасные только для насекомых. Похожие соединения использовались как боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, VX и т.п.), использование которых прекращено согласно Конвенции по Запрещению Химического Оружия, принятой большинством стран, в том числе Россией. Эти классы ингибиторов блокируют холинэстеразу необратимо, очень крепко прикрепляясь к ней.

Необратимый ингибитор холинэстеразы, известный в живой природе, может выделять морской моллюск Onchidella binneyi (вещество онхидал).

При остром отравлении ингибиторами холинэстеразы ацетилхолина становится слишком много, передача нервных импульсов нарушается. Появляется головокружение, спутанность сознания, усиливается потливость, слюноотделение, слезотечение и перистальтика кишечника, сужаются бронхи, замедляется сердцебиение и появляется слабость мышц, в том числе дыхательных. Последний эффект может быть выражен настолько, что человек не может дышать самостоятельно, требуется искусственная вентиляция лёгких. Есть данные о действии алкоголя на активность холинэстеразы. Однако оно скорее противоположное — алкоголь активирует, а не ингибирует фермент в дозах, эквивалентных рекреационным. Кроме того, такие исследования не проводились на людях.

В одном наблюдательном исследовании, которое длилось с 2010 по 2016 год, из примерно 40 миллионов пациентов, принимавших ингибиторы холинэстеразы в медицинских целях, 235 человек столкнулись с симптомами передозировки. При этом большинству из них (3/4) было более 70 лет. 48 людям потребовалась ИВЛ, 16 скончались.

Тяжесть отравления, конечно, зависит от степени передозировки. Но нужно обратить внимание на то, что отравиться медикаментозным ингибитором "лучше", чем сельскохозяйственным или тем более боевым.

Медикаментозный ингибитор блокирует холинэстеразу не вечно и через какое-то время "отпускает" фермент. А вот ингибиторы с необратимым действием "прилепляются" к холинэстеразе намертво. Остаётся только ждать, пока организм произведёт новый пул холинэстеразы. В это время врачам необходимо искусственно поддерживать те функции организма, которые он не может нормально выполнять самостоятельно.

Некоторые данные были собраны на людях, выживших после теракта с использованием зарина в токийском метро. Но тогда не представлялось возможным установить дозу яда, полученную людьми. Первый явный симптом отравления фосфорорганическими ядами — миоз — резкое сужение зрачков, начинается в течение нескольких часов после отравления и сохраняется в течение недели (диаметр зрачка может быть менее миллиметра). Также наблюдаются дефекты зрения и боль в глазах, некоторые из них изредка могут сохраняются в течение пяти лет.

Долговременные неврологические эффекты могут включать ухудшения памяти, сна, нарушения речи, тремор. Есть свидетельства снижения количества серого вещества гиппокампа, островковой и височной коры, а также белого вещества ствола мозга.

Чтобы диагностировать отравление ингибиторами холинэстеразы, проводится колориметрический кинетический тест на образцах крови. В тесте продукты реакции холинэстеразы взаимодействуют с реагентом Эллмана, который даёт раствору окраску. Также есть другой тест с использованием ингибитора дибукаина. Оба теста могут обнаружить наличие ингибирования холинэстеразы в организме и занимают менее суток.

При исследовании эффектов некоторых фосфорорганических ядов выяснено, что активность яда, которая обнаруживается лабораторным тестом, в плазме крови стремительно снижается уже через 2-3 дня. Однако активность полностью сохраняется в красных кровяных тельцах — эритроцитах — по крайней мере в течение недели. Для полного восстановления активности холинэстеразы требуется около двух-трёх месяцев.

Лечение интоксикации ингибиторами холинэстеразы производится чаще всего атропином (парасимпатолитиками). Атропин широко распространён в офтальмологии для расширения зрачков при исследовании сосудов глазного дна. Он содержится в растениях белладонна и дурман. Экстракт белладонны раньше использовался девушками для создания косметического эффекта больших глаз за счёт расширения зрачков. Атропин блокирует рецепторы ацетилхолина на клетках-мишенях описанных нейронов. Его применяли врачи во время военного эпизода в Гуте (Сирия), где, по некоторым данным, был применён боевой отравляющий газ зарин. Есть также специфические антидоты фосфорорганических веществ, позволяющие восстановить активность фермента холинэстеразы, однако большинство из них эффективно, если их применять в течение первых часов после отравления. Также иногда в лечении применяются противосудорожные вещества, например диазепам.

Екатерина Петрова

Ошибка в тексте? Выделите ее мышкой и нажмите Ctrl + Enter